Cleo Madison begann ihre Karriere 1910 bei einer Theatergruppe in Santa Barbara, Kalifornien. Sie blieb mehrere Jahre bei der Truppe, die auf Vaudeville- und Theatertourneen unterwegs war. Zurück in Kalifornien und müde vom Tourleben, entschied sie sich, ins Filmgeschäft einzusteigen, und erhielt eine Anstellung bei Universal Pictures. Nach zahlreichen Ein- und Zwei-Reel-Filmen setzte Universal sie in einer Serie, The Trey o’ Hearts (1914), ein, die großen Erfolg hatte. Sie bekam bessere Rollen und wurde schließlich mit Regisseur Otis Turner zusammengebracht; die Filme, die sie gemeinsam machten, waren große Erfolge. Sie begann sogar, ihre eigenen Filme zu schreiben und zu inszenieren, als eine der ersten Frauen, und drehte alles von Western über Actionfilme bis hin zu Tränenreitern. Schließlich wurde sie Opfer ihres eigenen Erfolgs; sie war so gefragt und setzte sich einem so schweren Zeitplan aus, dass sie 1922 einen Nervenzusammenbruch erlitt und mehr als ein Jahr lang nicht vor der Kamera stand. 1924 kehrte sie offenbar vollständig genesen zurück und drehte mehrere Filme. Dann verließ sie aus nie erklärten Gründen einfach das Geschäft. Sie starb 1964 in Burbank, Kalifornien, an einem Herzinfarkt.
