Belladonna, geboren als Michelle Anne Sinclair am 21. Mai 1981 in Biloxi, Mississippi, wuchs in einer mormonischen Familie als eines von sieben Kindern mit deutscher, Cherokee- und schottischer Abstammung auf. Aufgewachsen in Bundesstaaten wie Utah, Virginia und Deutschland, zog sie mit 15 nach Salt Lake City, wo sie Cheerleaderin, Turnerin und Mitglied des Konzertchores an der Highland High School war. Mit 18 begann sie in lokalen Clubs zu strippen und trat 2000 in die Erwachsenenfilmbranche ein, nachdem sie in Los Angeles einen Pornostar getroffen hatte.

Unter Aliasnamen wie Bella und Belladonna (Italienisch für „schöne Frau“) debütierte sie in Real Sex Magazine 31 und spielte in über 400 Filmen mit, arbeitete mit Studios wie Evil Angel, Vivid und Digital Sin zusammen. Bedeutende Filme sind The Fashionistas (2002), die Fetish Fanatic Reihe (2004–2012) und Belladonna: No Warning (2005), wobei ihre Analsex-, Doppelpenetrations- und Fetischszenen, besonders in The Fashionistas, für ihre Intensität und Kreativität kritische Anerkennung erhielten. Sie gilt oft als eine der einflussreichsten Erwachsenenstars der 2000er Jahre.

Sie arbeitete mit Darstellern wie Nacho Vidal, Rocco Siffredi, Sasha Grey und Mia Rose zusammen und gründete 2004 ihre eigene Produktionsfirma Belladonna Entertainment, für die sie über 80 Filme inszenierte, darunter Dirty Panties (2010). Ab 2008 konzentrierte sie sich mehr auf lesbische Inhalte und entschied sich nach ihrer Heirat, nicht mehr mit anderen Männern aufzutreten. Sie modelte für Hustler, Penthouse und Playboy und trat in Mainstream-Medien wie The Howard Stern Show (2003) und der Dokumentation A&E: Pornography – The Double Life (2002) auf.